細(xì)胞因子（cytokine）是一類由各種免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞產(chǎn)生的具有生物活性的多肽或糖蛋白。通常所說的細(xì)胞因子包括淋巴細(xì)胞因子、單核細(xì)胞因子及其他細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。自70年代末命名白細(xì)胞介素（IL）以來，眾多的細(xì)胞因子被發(fā)現(xiàn)或重新命名，且隨著分子生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的迅速發(fā)展，各種細(xì)胞因子的結(jié)構(gòu)被相繼闡明。細(xì)胞因子種類繁多，其生物學(xué)活性也復(fù)雜多樣，對(duì)有關(guān)它們?cè)跈C(jī)體正常狀態(tài)的維持和不同疾病發(fā)生中的作用的研究報(bào)道也越來越多。
近幾年對(duì)細(xì)胞因子參與自身免疫過程的機(jī)制，尤其是在T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病中的作用，已有了較為深進(jìn)的研究。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的建立更為分析細(xì)胞因子和T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病的關(guān)系提供了有利的工具。
自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，但自身反應(yīng)性T細(xì)胞、B細(xì)胞的激活，是自身免疫性疾病發(fā)病過程中一個(gè)必然的環(huán)節(jié)。因而，很多學(xué)者將自身免疫性疾病分為T細(xì)胞介導(dǎo)的、自身抗體介導(dǎo)的、及聯(lián)合介導(dǎo)的自身免疫性疾病三種。B細(xì)胞激活后的重要產(chǎn)物——自身抗體已作為診斷自身免疫性疾病的標(biāo)志物，而目前還沒有常規(guī)檢測(cè)自身反應(yīng)性T細(xì)胞的特異性指標(biāo)。T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子的檢測(cè)在一定程度反映了T細(xì)胞的活化程度。幾種細(xì)胞因子的聯(lián)合檢測(cè)可反映不同輔助性T細(xì)胞（Th）亞群的活化，如γ干擾素（IFN-γ）、IL-2代表Th1細(xì)胞活性，IL-4、IL-6代表Th2細(xì)胞活性等。
但眾多的研究表明，細(xì)胞因子在自身免疫性疾病中的作用同樣也是多方面的，這體現(xiàn)在不同的細(xì)胞因子參與著不同的自身免疫性疾病過程，同一種細(xì)胞因子在不同的自身免疫性疾病中作用也不盡相同。以下主要就其中幾種細(xì)胞因子與T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展作一先容，并對(duì)相關(guān)的題目作一展看。
一、細(xì)胞因子參與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展
1。IL-12：IL-12是一種誘導(dǎo)Th1型免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子，在T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病中起重要作用。在自身免疫性肺炎中，如個(gè)體發(fā)生感染時(shí)，抗原遞呈細(xì)胞迅速產(chǎn)生IL-2，傳遞產(chǎn)生炎癥免疫反應(yīng)的信號(hào)，從而進(jìn)一步誘發(fā)自身反應(yīng)性T細(xì)胞的激活和Th1型分化，加重自身免疫性肺炎的病情。在鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫病模型中，如非肥胖性糖尿�。愃埔葝u素依靠性糖尿�。�、實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦炎、實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎和膠原性關(guān)節(jié)炎，人為地使IL-12基因發(fā)生缺陷或用抗IL-12抗體處理后，這些動(dòng)物的病情就會(huì)明顯改善。
有人以為，IL-12與自身免疫病的遺傳易感性有關(guān)。一是由于自身反應(yīng)性T細(xì)胞本身可誘導(dǎo)抗原遞呈細(xì)胞產(chǎn)生IL-12；二是在有發(fā)生自身免疫病傾向的小鼠中，IL-12受體的β亞單位在自身抗原誘導(dǎo)表達(dá)到一定水平時(shí)，可促使自身反應(yīng)性T細(xì)胞向Th1分化，從而產(chǎn)生破壞性的炎癥反應(yīng)。因此，在未發(fā)生感染時(shí)，IL-12的產(chǎn)生可能預(yù)示自身免疫反應(yīng)的加劇。
IL-12是誘導(dǎo)Th1分化的細(xì)胞因子，但有時(shí)也可抑制炎癥性自身免疫反應(yīng)。如逐日以外源性IL-12慢性刺激非肥胖性糖尿病小鼠，可使其糖尿病加��；而間歇性的IL-12刺激可減輕甚至阻止胰島素依靠性糖尿病效應(yīng)。另外，IL-12可抑制實(shí)驗(yàn)性自身免疫性虹膜炎，可能由于過度誘導(dǎo)產(chǎn)生了IFN-α所致，后者可促使T細(xì)胞包括自身反應(yīng)性T細(xì)胞的分化終止而死亡。
2。IFN-γ：IFN-γ在Balb/c小鼠并不直接損傷胰島細(xì)胞，而是通過抗原遞呈細(xì)胞來激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞，從而導(dǎo)致自身免疫性糖尿病。人為抑制抗原遞呈細(xì)胞（如阻斷C3受體），就可防止轉(zhuǎn)基因人胰島素（Ins）IFN-γ balb/c小鼠中胰島素依靠性糖尿病病理效應(yīng)。
同樣，在髓堿性蛋白啟動(dòng)下，使IFN-γ在小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，則可造成腦白質(zhì)的T細(xì)胞介導(dǎo)性炎癥，一種類似于人多發(fā)性硬化癥的自身免疫性疾病。
IFN-γ誘發(fā)自身免疫的機(jī)制尚不清楚，但有一點(diǎn)是很明確的，即IFN-γ可增強(qiáng)靶器官中抗原遞呈細(xì)胞或非抗原遞呈細(xì)胞（如肝細(xì)胞、甲狀腺細(xì)胞）異常表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物分子，促進(jìn)或增加了對(duì)自身抗原的識(shí)別和提呈功能，激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞，從而誘發(fā)自身免疫性疾病，如自身免疫性肝炎、自身免疫性甲狀腺炎。
3。IL-4和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β：二者可通過以下幾個(gè)途徑抑制自身免疫性疾病的發(fā)生：（1）經(jīng)轉(zhuǎn)基因技術(shù)將IL-4或TGF-β特異性地表達(dá)在靶細(xì)胞中，抑制自身免疫性疾病的自發(fā)產(chǎn)生。如將IL-4和TGF-β表達(dá)在非肥胖性糖尿病小鼠的胰島中，可阻止胰島素依靠性糖尿病的發(fā)生；將IL-4表達(dá)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，可阻止SJL/J小鼠發(fā)生實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦炎。（2）經(jīng)轉(zhuǎn)基因技術(shù)將IL-4或TGF-β特異性地表達(dá)在其他細(xì)胞而不是靶細(xì)胞中，或?qū)⑷艘葝u素啟動(dòng)子連接的IL-4或TGF-β（Ins-IL-4或Ins-IL-12）基因，轉(zhuǎn)進(jìn)非肥胖性糖尿病小鼠脾細(xì)胞，就可抑制非肥胖性糖尿病免疫缺陷小鼠產(chǎn)生類似胰島素依靠性糖尿病的病理過程；（3）通過口服自身抗原如髓堿性蛋白，誘導(dǎo)髓堿性蛋白特異性T細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β，可使SJL/J小鼠不出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦炎；（4）來自胸腺（CD4+CD8-）或外周血（CD4+CD45RO-）的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過分泌IL-4和TGF-β，也可抑制胰島素依靠性糖尿病的發(fā)生。IL-4和TGF-β的這些抑制作用，可能是通過直接抑制Th1型自身反應(yīng)性T細(xì)胞分化、激活而介導(dǎo)的。
然而，有報(bào)道以為，象IL-4這類Th2型細(xì)胞因子，也可激活抗原遞呈細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DC）。如BDC2。5-非肥胖性糖尿病小鼠中的轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞受體（TCR），可識(shí)別未知的胰島細(xì)胞抗原，然而由于其自身反應(yīng)性T細(xì)胞未收到靶組織的活化信號(hào)，因而并不發(fā)生自身免疫病。經(jīng)典的炎癥途徑產(chǎn)生IL-1、TNF和自由基，可被巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ誘導(dǎo)，被IL-4抑制；然而非經(jīng)典炎癥細(xì)胞因子如IL-4，能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞激活的替換途徑，增強(qiáng)其吞噬功能和組織相容性復(fù)合物Ⅱ類分子的表達(dá)水平。IL-4還能與粒單核細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）協(xié)同促進(jìn)DCs成熟。因此，在BDC2。5-IL-4轉(zhuǎn)基因非肥胖性糖尿病小鼠的胰島中，IL-4能促進(jìn)巨噬細(xì)胞和DCs遞呈自身抗原，激活DBC2。5T細(xì)胞克隆。
4。腫瘤壞死因子（TNF）：TNF可促進(jìn)自身反應(yīng)性T細(xì)胞的免疫耐受。在帶轉(zhuǎn)基因利什曼原蟲抗原（LACK）特異性TCR的小鼠胰島細(xì)胞，同時(shí)表達(dá)TNF和LACK，小鼠對(duì)LACK免疫的反應(yīng)很弱，TCR轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞的激活數(shù)目減少，胰島細(xì)胞的受損程度也明顯減輕。在自身免疫性脫髓鞘疾病中，TNF也可作為抗炎癥細(xì)胞因子而抑制疾病的發(fā)展。兩者的確切機(jī)制尚不清楚。由于觀察到自身反應(yīng)性T細(xì)胞的細(xì)胞因子譜移向Th2型，因此可以以為是由于TNF對(duì)Th1型細(xì)胞的選擇性抑制效應(yīng)。TNF可誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡，從而封閉不必要的免疫反應(yīng)；TNF慢性刺激可影響T細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，削弱TCR信號(hào)傳導(dǎo)。
但TNF的作用有時(shí)也是雙重的。在免疫反應(yīng)的早期，TNF有促炎癥作用，而較晚注射TNF可阻止非肥胖性糖尿病小鼠發(fā)生胰島素依靠性糖尿病。在前4周的非肥胖性糖尿病小鼠注射TNF或早期通過胰島轉(zhuǎn)基因表達(dá)TNF，均可使胰島素依靠性糖尿病惡化，這是由于TNF促進(jìn)了抗原遞呈細(xì)胞的自身抗原識(shí)別和提呈激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞而非直接損傷胰腺細(xì)胞；而在NOD小鼠的后期胰島內(nèi)轉(zhuǎn)基因表達(dá)TNF，可下調(diào)自身反應(yīng)性T細(xì)胞受體，減輕病情。
5。IFN-α：IFN-α在自身免疫性疾病中主要起抑制性作用。通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)，在非肥胖性糖尿病小鼠胰島中表達(dá)IFN-α，能降低自身反應(yīng)性T細(xì)胞對(duì)胰島細(xì)胞的損傷，阻止胰島素依靠性糖尿病的發(fā)生。在T細(xì)胞介導(dǎo)性自身免疫性疾病如實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦炎中，如人為往除IFN-α，則可使病情惡化。
有關(guān)機(jī)制可能是通過IFN-α及其受體形成的復(fù)合物影響了TCR復(fù)合物信號(hào)傳遞，因而直接抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞的增殖，也可能是通過IFN-α啟動(dòng)Bcl-2調(diào)節(jié)的自身反應(yīng)性T細(xì)胞的凋亡，從而阻止自身免疫性疾病的發(fā)生。
二、自身免疫性疾病中細(xì)胞因子水平的檢測(cè)及其展看
能否將細(xì)胞因子作為自身免疫性疾病的診斷指標(biāo)，還需作漫長(zhǎng)的探討，原因有：
1。細(xì)胞因子缺乏疾病特異性，由于不同疾病中相同細(xì)胞群激活，產(chǎn)生相同的細(xì)胞因子譜的變化，如在多數(shù)的T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病中，主要以Th1細(xì)胞因子為主。
2。自身免疫性疾病常與其他病理狀態(tài)同時(shí)存在，受到多種因素的影響，如病毒或細(xì)菌的感染，而后者本身對(duì)免疫系統(tǒng)有激活作用而影響細(xì)胞因子的產(chǎn)生。
3。細(xì)胞因子的作用往往是微環(huán)境性的（如糖尿病患者的胰島），血清或其他體液中細(xì)胞因子水平不能真正代表導(dǎo)致疾病發(fā)生時(shí)微環(huán)境內(nèi)的真實(shí)情況，由于取材困難，不能客觀檢測(cè)微環(huán)境內(nèi)細(xì)胞因子的水平。
4。目前檢測(cè)細(xì)胞因子的方法有生物活性測(cè)定法、免疫測(cè)定法和分子生物學(xué)測(cè)定法，前者常以“指示細(xì)胞”的增殖、死亡或分化作為檢測(cè)指標(biāo)，而這些指標(biāo)的變化常受其他細(xì)胞因子、細(xì)胞因子拮抗劑的影響。免疫測(cè)定法只是檢測(cè)細(xì)胞因子的免疫原性，是否有生物活性卻不得而知。分子生物學(xué)測(cè)定法有敏感、快速等優(yōu)點(diǎn)，通常檢測(cè)細(xì)胞因子的mRNA，但對(duì)mRNA后蛋白的翻譯、修飾甚至生物學(xué)功能等方面不能反映出來。這些缺陷往往會(huì)影響檢測(cè)的結(jié)果，不能代表單一的具有生物活性的細(xì)胞因子水平。這也是導(dǎo)致不同文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相差懸殊的原因之一。
已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性肝炎、多發(fā)性肌炎、潰瘍性結(jié)腸炎、子宮內(nèi)膜異位癥等自身免疫性疾病中，血清或關(guān)節(jié)滑膜液或淋巴細(xì)胞培養(yǎng)上清液中，炎癥性細(xì)胞因子如IL-1、IL-2、IL-6及TNF的水平明顯升高。但不同的報(bào)道由于標(biāo)本采集、檢測(cè)方法以及結(jié)果計(jì)算不同，同一種疾病的細(xì)胞因子含量或活性單位相差較大，有的高達(dá)10～100倍。
既然細(xì)胞因子參與著自身免疫性疾病的發(fā)病，也參與著抑制自身免疫性疾病的發(fā)生。細(xì)胞因子的檢測(cè)對(duì)自身免疫性疾病的輔助診斷、療效觀察以及預(yù)后判定，最少在理論上講，肯定是有意義的。這就需要在以下幾個(gè)方面進(jìn)行深進(jìn)的探討：
1。規(guī)范細(xì)胞因子檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化的制定，包括標(biāo)本的種類與采集、檢測(cè)的方法、相對(duì)同一的標(biāo)準(zhǔn)品或參考品，從而避免不同實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的結(jié)果不同。
2。同時(shí)聯(lián)合檢測(cè)多種細(xì)胞因子，包括炎癥性細(xì)胞因子、Th1型細(xì)胞因子、Th2型細(xì)胞因子。
3。動(dòng)態(tài)觀察細(xì)胞因子的變化，客觀反映細(xì)胞因子在疾病的不同階段所發(fā)揮的不同的作用。
4。進(jìn)一步闡明不同細(xì)胞因子在自身免疫性疾病中的作用，包括在分子水平、蛋白水平、細(xì)胞水平直至整個(gè)機(jī)體水平。
